ACC2023丨李妍团队：磴道盘且峻——LODESTAR研究：他汀类药物滴定至目标值方案与高强度方案比较随机对照试验

 张明明 李妍

空军军医大学唐都医院

研究背景

对于冠心病患者，使用他汀类药物控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与心血管不良事件风险的降低之间存在相关性。对于他汀类药物的治疗方案，部分指南推荐初始高强度治疗以使患者LDL-C水平降低50%以上，而此强度可在患者能够耐受的前提下维持使用且不需要特定目标值。这一治疗方案无需调整他汀剂量，看似简便，但个体药物反应性的差异和长期高强度他汀所带来的不良反应令人担忧。另一种策略是初始时采用中等强度他汀，并不断进行剂量滴定直至LDL-C达到一个特定的目标值。这一治疗策略更突出个体化原则，也能够改善患者对治疗的依从性，但其有效性尚未经过随机对照研究验证，而以上两种治疗方案目前也缺乏头对头研究比较其优劣。2023年3月，韩国首尔延世大学医学院心脏病专家Myeong-Ki Hong教授在ACC 2023会议中公布了比较了他汀用于冠性病患者的LDL-C目标值滴定方案和高强度治疗方案的和LOADSTAR研究，旨在比较两种治疗方案的临床结局。

研究结果

LODESTAR研究是韩国12家研究中心共同开展的多中心、开放标签随机对照研究，采用非劣效设计。研究主要纳入19岁及以上临床诊断为冠心病的患者，排除了他汀类药物绝对和相对禁忌症人群及服用可能与他汀药物存在相互作用药物的患者。研究自2016年9月至2019年11月共纳入4400例患者，1:1随机化分配到目标值组（剂量滴定以控制LDL-C水平在50-70mg/dL之间）和高强度治疗组。研究主要终点为心脑血管不良事件（全因死亡、心梗、卒中和冠脉血运重建组成的复合终点）随访3年的发生率，非劣效性界值为3%。研究末次随访日期为2022年10月26日（图1）。

图1. 研究流程图

在4400例患者中，4341例患者（98.7%）完成了试验（平均年龄65.1±9.9岁；27.9%为女性。在目标值组（n=2200，随访6449人年）中，分别有43%和54%的患者使用了中等强度和高强度给药。目标值组3年平均LDL-C水平为69.1±17.8mg/dL，高强度他汀组为68.4 ±20.1mg/dL（P=0.21，图2）。治疗目标值组中的大多数患者（73%）在研究过程中始终维持初始剂量，其余患者中17%剂量上调，9%剂量剂量下调（图3）。

图2. 研究随访3年期内两组患者LDL-C水平变化情况

图3. 目标值组中他汀类药物强度的变化

两组之间的主要终点MACCE事件率相似（目标值组8.1%  vs. 高强度他汀组8.7%，绝对差异-0.6%，单侧97.5%置信区间上限1.1%，非劣效性p<0.001）（图4）。

图4. 主要终点：MACCE事件率

在MACCE各个组成事件方面，两组之间在全因死亡率（2.5% vs. 2.5%，p=0.99）、心肌梗死（1.6% vs. 1.2%, p=0.23）和卒中（0.8% vs. 1.3%, p=0.13）方面也没有显著差异（图5）。

图5. MACCE事件各组成事件发生率

唯一显示差异的次要终点是事后次要结局，即新发糖尿病、转氨酶或肌酸激酶升高或终末期肾病，在治疗至目标值组中显著降低（6.1% vs. 8.2%, p=0.009）。

图6. 次要研究终点

亚组分析显示，不同年龄、性别、BMI、基线LDL-C水平、有无糖尿病、高血压患者均能从目标值他汀治疗中获益（图7）。

图7

专家点评

张明明副教授：LODESTAR研究是首个比较他汀剂量的目标值治疗和大剂量冲击3年随访结果的大样本随机对照研究。研究结果表明，在冠心病患者中，对于3年的死亡、心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建的复合终点方面，从中等强度他汀类药物开始并逐步滴定剂量，直至使LDL-C降至50至70mg / dL之间的目标值方案不劣于高强度他汀类药物起始治疗方案，而新发糖尿病和肝肾功能损伤则明显低于高强度治疗。这一结果提示目标值治疗方案能够在保障有效性的同时，一定程度上带来安全性方面的获益。本研究的亮点在于大样本量和相对较长的随访期，对研究结果的可靠性提供了支撑。但该研究的主要局限性在于目标值组LDL-C控制情况并不理想，仅60%患者达到目标，研究者认为可能与他汀强度调整和其他药物联用的力度不够有关。

李妍教授：“量体裁衣”式的个体化治疗方案越来越受到临床医生的重视，也逐渐成为许多疾病治疗的理想。LODESTAR研究正是探索这一理想落地实际效果的尝试，并给出了目标值治疗不劣于高强度治疗的答案。事实上，尽管目前ACC/AHA指南的态度仍然倾向于高强度治疗，ESC指南则已经对目标值治疗作出了LDL-C应控制在55mg/dL以下的明确推荐。然而，LODESTAR研究也反应了一些实际问题。“量体裁衣”以何为尺？目标值的确定尤为重要，LODESTAR研究并未沿用ESC指南，而是选取了50-70mg/dL，这可能会影响治疗的有效性和安全性。此外，仅60%患者达到目标值，也提示了个体化治疗理想与现实之间存在一定差距。从这些层面看，他汀用药的个体化之路依然任重道远。

专家简介

李妍

空军军医大学唐都医院

心血管内科主任，主任医师，博士生导师。享受全军优秀人才岗位津贴，荣获空军高科技人才资助。全军心血管分会常委、中国医师协会心血管分会委员，中华医学会心血管分会青委，陕西省心血管分会常委。美国心脏学会fellow（FACC）、欧洲心脏学会fellow（FESC）、美国心血管造影及介入学会fellow（FSCAI）。长期从事结构性心脏病、复杂冠心病介入治疗，临床经验丰富。获得全球ADR技术带教导师、左心耳封堵术带教导师，TAVR独立术者称号。开展多项临床新技术，荣获中华医学会首届中青年菁英奖（临床技术创新类）。主持国科金面上课题5项，军队及省部级课题及各类课题10余项，国家支撑计划子课题1项。发表SCI及中文核心期刊论文102篇，最高影响因子14.739。荣获中华医学会医学科学技术奖一等奖、军队医疗成果一等奖。荣获陕西省科技创新团队、陕西省青年科技奖。荣立个人三等功1次，获陕西省三八红旗手称号。

张明明

空军军医大学唐都医院

空军军医大学第二附属医院心血管内科副主任医师、副教授，前沿医学创新中心研究员，研究生导师。荣获陕西省青年科技新星，陕西省优秀博士学位论文，陕西省自然科学优秀学术论文奖等。陕西省肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员，入选陕西省科技部专家库。主要从事心血管疾病的防治。擅长冠心病介入治疗，心衰，高血压病，心律失常起搏器治疗及先心病的诊治。近五年主持国家自然科学基金面上项目、国科金青年项目、陕西省项目、空军军医大学雏鹰计划等8项。相关研究成果在Redox Biology，Nature Communications，Journal of Pineal Research，Diabetologia等杂志发表SCI论文四十余篇。副主编专著2部，5项实用新型专利授权。

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